Biosynthesis of natural and halogenated plant monoterpene indole alkaloids in yeast
Samuel Bradley
(1)
,
Beata Lehka
(1)
,
Frederik Hansson
(1)
,
Khem Adhikari
(1)
,
Daniela Rago
(1)
,
Paulina Rubaszka
(1)
,
Ahmad Haidar
(1)
,
Ling Chen
(2)
,
Lea Hansen
(1)
,
Olga Gudich
(1)
,
Konstantina Giannakou
(1)
,
Bettina Lengger
(1)
,
Ryan Gill
(1)
,
Yoko Nakamura
(3)
,
Thomas Dugé de Bernonville
(4)
,
Konstantinos Koudounas
(4)
,
David Romero-Suarez
(1)
,
Ling Ding
(1)
,
Yijun Qiao
(1)
,
Thomas Frimurer
(5)
,
Anja Petersen
(5)
,
Sébastien Besseau
(4)
,
Sandeep Kumar
(4)
,
Nicolas Gautron
(4)
,
Celine Melin
(4)
,
Jillian Marc
(4)
,
Remi Jeanneau
(6)
,
Sarah O’connor
(3)
,
Vincent Courdavault
(4)
,
Jay Keasling
(1)
,
Jie Zhang
(1)
,
Michael Jensen
(1)
Lea Hansen
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1210293
- ORCID : 0000-0002-8454-312X
Bettina Lengger
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1347467
- ORCID : 0000-0001-9997-7011
Thomas Dugé de Bernonville
- Fonction : Auteur
- PersonId : 175806
- IdHAL : thomas-duge-de-bernonville
- ORCID : 0000-0002-2205-2886
- IdRef : 145470113
Konstantinos Koudounas
- Fonction : Auteur
- PersonId : 795269
- ORCID : 0000-0002-6000-6565
David Romero-Suarez
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1347468
- ORCID : 0000-0003-3491-3521
Yijun Qiao
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1347469
- ORCID : 0000-0001-7473-0442
Thomas Frimurer
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1347470
- ORCID : 0000-0002-9682-8245
Sébastien Besseau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 175747
- IdHAL : sebastien-besseau
- ORCID : 0000-0002-5518-2580
- IdRef : 129026859
Nicolas Gautron
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1293038
- ORCID : 0000-0002-2184-7302
Sarah O’connor
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1210298
- ORCID : 0000-0003-0356-6213
Vincent Courdavault
- Fonction : Auteur
- PersonId : 753009
- IdHAL : vincent-courdavault
- ORCID : 0000-0001-8902-4532
- IdRef : 095144439
Jie Zhang
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1347471
- ORCID : 0000-0003-4119-9442
Michael Jensen
- Fonction : Auteur
- PersonId : 1210299
- ORCID : 0000-0001-7574-4707
Résumé
Abstract Monoterpenoid indole alkaloids (MIAs) represent a large class of plant natural products with marketed pharmaceutical activities against a wide range of indications, including cancer, malaria and hypertension. Halogenated MIAs have shown improved pharmaceutical properties; however, synthesis of new-to-nature halogenated MIAs remains a challenge. Here we demonstrate a platform for de novo biosynthesis of two MIAs, serpentine and alstonine, in baker’s yeast Saccharomyces cerevisiae and deploy it to systematically explore the biocatalytic potential of refactored MIA pathways for the production of halogenated MIAs. From this, we demonstrate conversion of individual haloindole derivatives to a total of 19 different new-to-nature haloserpentine and haloalstonine analogs. Furthermore, by process optimization and heterologous expression of a modified halogenase in the microbial MIA platform, we document de novo halogenation and biosynthesis of chloroalstonine. Together, this study highlights a microbial platform for enzymatic exploration and production of complex natural and new-to-nature MIAs with therapeutic potential.